达英-35 炔雌醇环丙孕酮片(Bayer Weimar GmbH und Co. KG)说明书

进口药品注册标准JX20170006

本品为浅黄色糖衣片，除去包衣后显白色或类白色。

药理作用炔雌醇环丙孕酮片是由雌激素炔雌醇和孕激素醋酸环丙孕酮组成的复方制剂。炔雌醇环丙孕酮片可阻断雄激素受体，并通过对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈作用和抑制雌激素合成酶来减少雄激素合成。毒理研究炔雌醇在使用含炔雌醇的其它药物中，既往观察到炔雌醇可在 啮齿类动物中诱发肿瘤，认为这是由雌激素对啮齿类催乳素分泌的种属特异性影响所致。醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮一线遗传毒性试验结果为阴性，但是，醋酸环丙孕酮在大鼠、猴、人肝细胞中形成DNA加合物且DNA修复活性增强。该DNA加合物发生于推荐的人醋酸环丙孕酮给药方案下预计可能产生的暴露量时。体内试验中，醋酸环丙孕酮在细胞酶升高的雌性大鼠中可造成局灶性、可能是肿瘤前的肝损伤。这些结果的临床意义尚不明确。动物试验显示醋酸环丙孕酮在外生殖器官分化的胚胎发育期给药可能导致雄性胎仔出现雌性化特征。醋酸环丙孕酮在啮齿类动物致癌性试验中未发现与其他类固醇激素有根本性不同的结果。需谨记，性类固醇激素可以促进某些依赖激素的组织生长及肿瘤生长。

醋酸环丙孕酮吸收口服醋酸环丙孕酮后吸收迅速而且完全。单次服药约1.6小时后达到血清峰浓度15ng/ml。生物利用度约为88%。分布醋酸环丙孕酮几乎专一性地与血清白蛋白结合。血药总含量中仅有3.5%-4.0%以游离类固醇的形式存在。炔雌醇造成的性激素结合球蛋白(SHBG)的增加并不影响醋酸环丙孕酮的血清蛋白结合。醋酸环丙孕酮的表观分布容积约为986±437L。代谢醋酸环丙孕酮几乎能完全代谢。发现的血浆主要代谢产物为15β- OH-CPA，它是通过细胞色素P450酶CYP3A4形成。血清清除率约为3.6ml/min/kg。清除醋酸环丙孕酮血清水平分两个时相下降，分别以半衰期0.8小时和2.3-3.3天为特征。部分醋酸环丙孕酮以原型排泄。代谢物以1:2的比率从尿和胆汁排出。代谢物排泄半衰期约为1.8天。稳态醋酸环丙孕酮的药代动力学不受SHBG水平影响。每天服药，血药水平在后半个治疗周期会上升约2.5倍，达到稳态。炔雌醇吸收口服炔雌醇吸收迅速而且完全。口服1.6小时后可达血清峰浓度71pg/ml。通过吸收和肝脏的首过效应，炔雌醇被大量代谢，从而导致平均口服生物利用度约为45%，且个体差异很大，约为20%-65%。分布炔雌醇高度但非特异性地与血清白蛋白结合(约98%)。它可造成血清SHBG浓度增加。测得的表观分布容积约为2.8-8.6 L/kg。代谢炔雌醇在到达全身各系统前先在小肠粘膜和肝脏内结合。炔雌醇主要被芳香羟基化代谢，但形成多种羟基、甲基化代谢物，这些代谢产物以游离或与葡糖苷酸或硫酸盐相结合的形式存在。报告的清除率约为2.3-7ml/min/kg。在体外，炔雌醇是CYP2C19，CYP1A1及CYP1A2的可逆性抑制剂，从作用机制来看，也是CYP3A4/5，CYP2C8及CYP2J2的抑制剂。清除炔雌醇血清水平在两个处理相下降，半衰期分别为1小时和10-20小时。炔雌醇不以原型排泄，代谢物在尿液和胆汁以4:6比率排泄，半衰期约为1天。稳态在后半个治疗周期炔雌醇的血药水平在比单剂量高出60%时即可达到稳态。

治疗育龄女性雌激素敏感所致的中重度痤疮(有或无皮脂溢)及/或多毛，这其中包括需要治疗这些症状的多囊卵巢综合征患者。对治疗痤疮，炔雌醇环丙孕酮片应用于不适宜采用局部治疗或全身抗生素治疗的痤疮。

给药途径口服如何服用炔雌醇环丙孕酮片达英-35可抑制排卵，从而产生避孕作用。服用达应-35的患者不应同时服用其他的激素类避孕药，因为这可能导致过量服用激素，并且要达到有效的避孕保护不必额外服用其他激素类避孕药。另外，希望妊娠的女性不应服用达应-35。达英-35必须按规律服用，以达到充分的治疗效果和有效的避孕保护。必须按照包装所指方向每天约在同一时间用少量液体送服。每日1片，连服21天。停药7天后开始下一盒药，其间通常发生撤退性出血。通常在该周期最后一片药服完后2-3天开始出血，而在开始下一盒药时出血尚未结束。如何开始服用炔雌醇环丙孕酮片应该在妇女自然月经周期的第1天开始服药(即月经出血的第1天)。漏服药的处理如果漏服药物的时间是在12小时以内，对避孕的保护作用不会降低。一旦想起，必须立即补服，同时应仍在常规时间服用下一片药物。如果漏服药物的时间超过12小时，避孕保护可能降低。漏服药的处理可遵循以下两项基本原则：1、停止服药不能超过7天2、需要不间断地连服7天，以保持对下丘脑－垂体－卵巢轴的适当抑制如果女性有漏服药物，且在随后的第一个正常停药间隔期没有发生撤退性出血，应考虑妊娠的可能。对发生胃肠道紊乱时的服药建议呕吐或者严重的腹泻可能导致药物活性成分的不完全吸收。应加用其他的非激素避孕方法(不包括节律避孕法和体温避孕法)。如果在服药后的3至4小时内发生呕吐或者严重的腹泻，则应参考“漏服药的处理”。如果患者不希望改变其正常的服药周期，则必须从另一盒药中取出药物补服。使用时间长度使用时间取决于雌性化症状的严重程度以及对治疗的反应，通常治疗需要进行几个月的时间。症状减轻至少需要3个月时间。通常痤疮、脂溢性皮炎对治疗的反应要早于多毛症。是否需要持续治疗应由治疗医生进行阶段性评估。如果停药数周或数月后又有症状出现，可以重新服用炔雌醇环丙孕酮片。如果重新服用炔雌醇环丙孕酮片(在停药4周或更长时间后)，应该考虑到静脉血栓栓塞(VTE)风险升高(见【注意事项】)。特殊人群用药肝脏损伤患者有严重肝脏疾病的且肝脏功能指标未恢复至正常的女性禁用本品。见【禁忌】应该在病毒性肝炎康复(当肝脏参数指标恢复到正常)约六个月后再使用药物，如达英-35。肾脏损伤患者未对肾脏损伤患者进行过特殊研究，已有数据不建议在此类人群中改变治疗方式。

·安全性特征总结服用达英-35的女性中，最常报告的不良反应是恶心、腹痛、体重增加、头痛、抑郁、心境不稳，乳房疼痛及乳房触痛。在所有服药者中发生率介于1%至10%之间。所有服用炔雌醇环丙孕酮片的女性静脉和动脉血栓的风险增加，见【注意事项】。·不良反应列表下列为可能的不良反应，这些不良反应在炔雌醇环丙孕酮片的使用者中曾有报告，他们之间的相关性未被确认：器官系统分类不良反应发生的频率上市后报告的不良事件常见(≥1/100)少见(≥1/1,000，1/100)罕见(1/1,000)眼部不适不耐受隐形眼镜血管疾病血栓栓塞血压升高胃肠道功能疾病恶心，腹痛呕吐，腹泻免疫系统疾病过敏反应各类检查体重增加体重下降代谢与营养疾病体液潴留神经系统疾病头痛偏头痛精神疾病情绪抑郁/改变性欲降低性欲增强生殖系统和乳房疾病乳房疼痛、触痛，月经间期出血乳腺增大阴道、乳腺分泌改变皮肤和皮下组织疾病皮疹，荨麻疹黄褐斑结节性红斑，多形性红斑列出的是描述某一不良反应的最适宜的MedDRA术语(12.0版)。其它名称或相关的情况未在此列出，但也应该考虑。·对特定不良反应的描述在服用雌-孕激素的女性中观察到动脉及静脉血栓形成及血栓栓塞事件(包括心肌梗死、中风、短暂性脑缺血、静脉血栓形成及肺栓塞)风险增加，在【注意事项】中进行详细描述。由于炔雌醇环丙孕酮片是一种雌-孕激素组成的复方制剂，下列严重不良事件在其他服用这类药物的女性中已有报道，详见【注意事项】。·静脉血栓栓塞·动脉血栓栓塞·脑血管意外·高血压·肝脏肿瘤(良性和恶性)·急性或慢性肝功能紊乱患者在肝功能指标恢复正常前应暂停使用雌-孕激素复方制剂·黄褐斑·在有遗传性血管性水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状·以下病情发生或加重并没有确凿的证据证明与服用雌-孕激素复方制剂相关：克罗恩氏症、溃疡性结肠炎、癫痫、子宫肌瘤、卟啉症、系统性红斑狼疮、妊娠疱疹、Sydenham舞蹈症、溶血性尿毒症综合征、胆汁淤积性黄疸服用雌-孕激素复方制剂的女性乳腺癌诊断率略微上升。由于乳腺癌在40岁以下女性中属罕见，因此，额外增加乳腺癌的风险相对于总体风险来说是很小的。服用雌-孕激素复方制剂是否为其致病的原因也未知。更多信息见【禁忌】和【注意事项】。若多毛患者近期情况明显加重，应通过不同的诊断方式查明原因(如是否存在雌激素导致的肿瘤，肾上腺皮质中酶缺乏)。相互作用当雌-孕激素复方制剂与其他药物(酶诱导剂)发生相互作用时，会出现月经间期出血及/或避孕失败。对临床生化指标的影响红细胞沉降率升高而不伴有疾病出现。还有报道血清铜、铁及白细胞碱性磷酸酶活性升高。其他代谢功能少见的叶酸和色氨酸代谢紊乱。

由雌-孕激素组成的复方制剂在下列任何一种情况出现时都禁用。出现下列任何一种情况，必须立即停药。·合并使用其他雌/孕激素复方制剂、单雌激素或单孕激素类药物(见【药物相互作用】、【用法用量】及【注意事项】)·个人或家族有特发性静脉血栓栓塞(VTE)病史(兄弟姐妹或者父母在较年轻时有与VTE相关的病史)·出现或既往静脉血栓形成/血栓栓塞事件(如：深静脉血栓形成、肺栓塞)·出现或既往有动脉血栓或栓塞事件(如心肌梗死)或者疾病(如心绞痛和短暂性脑缺血发作)·出现或既往有脑血管意外·静脉或动脉血栓的重度或者多个危险因素也是禁忌症(见【注意事项】)，如·糖尿病伴有血管改变·重度高血压·重度异常脂蛋白血症·提示可能有静脉或动脉血栓形成的遗传或获得性的生物化学因素，包括活化蛋白C(APC)抵抗，高半胱氨酸血症，抗凝血酶III缺乏，蛋白C缺乏，蛋白S缺乏，抗磷脂抗体(抗心肌磷脂抗体，狼疮抗凝剂)。·镰状细胞贫血·重度肝功能不全(包括排泄系统障碍，如Dubin-Johnson和Rotor综合征)且肝功能指标未恢复正常·出现或既往有肝脏肿瘤(良性或恶性)·未确诊的阴道出血·带有局灶性神经系统症状的偏头痛病史·吸烟者(见【注意事项】)·确诊或疑似有与性激素相关的恶性肿瘤(如性器官或者乳腺)·妊娠期特发性黄疸病史、严重的妊娠期瘙痒症或者妊娠疱疹、随着每次妊娠加重的耳硬化症·希望妊娠、妊娠、哺乳·对活性成分或者任何辅料过敏·炔雌醇环丙孕酮片应禁用于男性·服用达英-35时禁止同时服用含奥比他韦/帕利普韦/利托那韦(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)的药物和达萨布韦(dasabuvir)。(见【注意事项】)。

本品只能在初潮后使用。

不适用。本品不能用于绝经后。

注意：在同时服用其他药物时，应仔细阅读说明书避免发生可能的相互作用。·与其他药物之间发生的相互作用与诱导微粒体酶的药物之间的发生相互作用会导致性激素清除率增加，可能引起突破性出血及/或避孕失败。在开始服药的几天内就可观察到酶诱导作用，一般在几周内酶诱导作用达到最强，这一作用可一直持续至服药结束后4周。当任何一种酶诱导剂与达英-35同时服用时，还应使用屏障避孕法。在整个合并用药期间及停药后28天都应一直使用屏障法。如果使用屏障避孕法的时间超过服用完一盒达英-35片的时间，则应继续服用下一盒达英-35片，不用进行常规的7天停药间隔期。增加炔雌醇环丙孕酮片清除率的物质(通过酶诱导作用降低炔雌醇环丙孕酮片的有效性)：苯妥英、巴比妥酸盐、扑米酮、卡马西平和利福平；怀疑的药物有奥卡西平、托吡酯、非尔氨脂、灰黄霉素，以及含有圣约翰草的产品。引起炔雌醇环丙孕酮片清除率变化的物质：当与炔雌醇环丙孕酮片联合使用时，许多HIV/HCV蛋白酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂，会增加或降低雌激素和孕激素的血药浓度，这类变化在某些情况下可能有临床意义。降低雌-孕激素复方制剂清除率的物质(酶抑制剂)潜在的与酶抑制剂发生药物相互作用是否具有临床意义尚且未知。与强CYP3A4抑制剂联合使用可增加雌激素或孕激素或二者的血液浓度。同时服用60-120mg/日剂量的依托考昔与含0.035mg炔雌醇的激素类避孕药，显示炔雌醇的血药浓度增加1.4-1.6倍。对其它药物的影响雌-孕激素复方制剂，如英达-35可影响某些药物的代谢。相应地，其血浆和组织浓度可能升高(如环孢菌素)或降低(如拉莫三嗪)。临床数据显示炔雌醇可抑制CYP1A2底物的清除率，因此会导致其血药浓度的轻度上升(如茶碱)或中度上升(如替扎尼定)。药效学相互作用同时服用含有奥比他韦/帕利普韦/利托那韦(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)的药品和达萨布韦(dasabuvir)，不论是否合并使用利巴韦林，都可能增加ALT升高的风险。见【禁忌】、【注意事项】。开始服用上述药物前，服用达英-35的女性应选择另一种方式避孕(如单纯孕激素的避孕药或非激素屏障避孕法)。在上述药物停药的2周后，可再次服用达英-35进行避孕。·其它相互作用实验室检查服用炔雌醇环丙孕酮片类制剂，可能影响某些实验室检查结果，包括肝脏、甲状腺、肾上腺和肾功能的生化指标，(载体)蛋白血浆水平，如皮质醇结合球蛋白和脂质/脂蛋白部分，碳水化合物代谢指标，以及凝血和纤溶指标。变化通常保持在正常的实验室指标范围内。

无人体药物过量数据。根据复方口服避孕药的普遍数据，可能发生的症状为：恶心、呕吐以及非预期的阴道出血。如果月经初潮前女性误服药物，也可能出现阴道出血。没有解毒药物，进一步处理为对症治疗。

密闭，30°C以下。妥善储存所有药物．勿使儿童接触。